從「格列衛」看精準醫療,未來「藥神」精準診斷廣泛落地還要多久?

摘要

致力從細胞和基因解決癌癥的精準診斷,或許會是科技創新的下一個風口。

「格列衛」,電影《我不是藥神》和現實中慢性白血病人苦苦尋求的「救命神藥」。但在救命故事背后,卻少有人知道這種被稱為靶向藥背后的原理。按照百度百科的解釋,格列衛產生作用的原理是融合基因,使 BCR-ABL 蛋白得不到磷酸,不能活化,就發不出指令,細胞的增殖態勢得到抑制。從細胞層面,控制住病情。

區別以前從器官、組織角度的診療方式,格列衛是通過從細胞、基因層面進行精準調整,起到治療、控制病情的作用。事實上,除了格列衛,從細胞乃至基因層面「對癥下藥」的靶向藥正在成為腫瘤、癌癥病癥的發展趨勢,而這種通過精準到達具體細胞部位的診治方式則被成為癌癥精準診斷。

從更專業的角度來看,癌癥精準診斷是通過整合各種參數,使新疾病分類法植根在內在的生物機制中,基于信息共享系統上的疾病知識?絡及新分類?法來進行癌癥診治。由于效果良好,癌癥精準醫療始一出現就展現出巨大的市場。以正版格列衛為例,僅在中國就有十多萬人存在用藥需求,雖然價格貴至數萬,但在全世界仍然十分暢銷以至衍生出仿制藥。

癌癥精準診斷的出現和發展是未來醫學大趨勢。發展至今,全世界市場上已有 200 余種靶向藥。聽起來數量不少,但由于靶向藥只針對某一具體基因造成的病癥有效,因此研發靶向藥和完善精準醫療技術仍然有廣闊前景和市場。

在龐大產業面前,掌握主動的不止是大的醫療研究機構或大型藥商。隨著人工智能、大數據科學的發展,傳統醫學的研發方式正亟待新技術的革新。在中國科學院北京基因組研究所副研究員栗世鈾看來,未來 5-10 年,精準醫療將由 3.0 走到 5.0,從某個病癥定向方案制定走向多組學全息腫瘤診斷,而科技在細胞類型、細胞群等幾乎每個精準醫療研發的環節都有大量機會。

大型科技公司對醫療的重視似乎也證明了這點,海外的比爾?蓋茨、扎克伯格等科技公司領導人在醫療行業分別押注了數億美元,國內的馬云更是將醫療視作十年后阿里巴巴的核心業務——「十年年后基于數據技術的健康和數字娛樂業務,我們稱之為「Double H」產業」。那么前景光明的癌癥精準診斷現在發展狀況如何,存在哪些問題,對科技產業而言究竟存在哪些機遇呢?

8 月 4 日,極客公園聯合阿里健康舉辦了「從癌癥精準診斷看科技與醫療產業如何交匯?」的主題活動。在活動現場,栗世鈾副研究員系統講述了關于癌癥精準診斷的發展歷史和前景,并對科技行業、創業公司在「癌癥精準診斷」領域存在的機會做了詳細闡述。

以下為栗世鈾演講和問答內容,經極客公園整理:

今天的話題是「癌癥精準診斷未來發展趨勢」,首先會介紹癌癥精準診斷發展路徑,從 1.0 到 5.0 版精準診斷的內容。會具體介紹我們現在正在臨床普及中的癌癥精準診斷 3.0 的內容,和正在研發的 4.0 的內容,以及預測一下未來 5-10 年,在這個領域里,癌癥精準診斷有哪些發展趨勢。會根據發展趨勢與大家一起討論一下,這個領域的創新型企業的研發方向和發展機會。最后會展望一下患者在未來能夠體驗到的新科技帶來的癌癥診療上的改善。

從 1.0 到 5.0,癌癥分類和精準診斷的發展

我們先介紹一下癌癥的分類和精準診斷的發展路徑。從 1.0 版本到 5.0 版本,癌癥診斷技術迭代非常快,1.0 版診斷是基于腫瘤部位區分,如肺癌、肝癌。鑒別區分癌細胞和正常細胞。2.0 版加入了組織形態學分型,如鱗癌、腺癌。3.0 版加入了分子分型,如 EGFR 突變,cMet、BRAF、KRAS 突變。4.0 版加入了免疫評估,如 PD-1、PD-L1 表達,微衛星不穩定性(MSI high)和錯配修復缺陷檢測(dMMR)等。5.0 版需要多組學同時參與診斷。后面我會詳細介紹。目前正在臨床普及中 3.0 版,它有非常現實的意義,能直接指導靶向藥物的使用。

3.0 版癌癥精準診斷,引入了分子分型,通過分子標記物,將癌癥病人分為不同的群體類型,幫助判斷預后、轉歸、復發和指導靶向藥物使用。

以非小細胞肺癌為例:在 2.0 的基礎上,進一步將非小細胞肺癌分為不同基因突變類型,如 KRAS 突變型、EGFR 突變型、BRAF 突變型,檢測患者是否有相應的突變,指導靶向藥物使用和幫助判斷患者預后。如有 EGFR 突變給與 TKI 抑制劑,易瑞沙、特羅凱、阿法替尼;有 BRAF 突變,給與維羅非尼等。

BRAF 突變的非小細胞肺癌在整個肺癌群體的發病率只有 7%,如果不進行基因分型檢測,我們就直接使用 Vemurafenib 治療的話,理論上最高的有效率也只有 7%,因為它是針對突變進行治療的藥物。藥廠研發的話,如果不區別人群使用藥物,藥物的有效率只有 7% 的話,這個藥物不會被批準上市。靶向藥物的伴隨診斷非常重要。

我們正在研發的 4.0 版,在 3.0 版的基礎上,又加了免疫特性評估,指導腫瘤免疫藥物使用。

PD-1 抑制劑腫瘤免疫藥已經在美國上市,2014 年到現在,FDA 已經批準了 5 個,分別是施貴寶、默沙東羅、羅氏/基因泰克、阿斯利康、輝瑞/默克藥廠。主要針對 2 個靶點,前面這 2 個藥物是針對 PD-1,后面這 3 個藥物針對 PD-L1。2018 年 6 月中國藥監局也批準了中國市場上第一個施貴寶生產的 PD-1 抑制劑藥物,最近默沙東的 PD-1 抗體藥物也獲得中國藥監局的批準。

這類藥物的原理是這樣的,解決了兩類細胞的相互關系。一個是腫瘤特異的 T 細胞,一個是腫瘤細胞。T 細胞表面表達兩類蛋白:一類受到刺激后引起免疫反應;另一類受到刺激后抑制免疫反應,維持免疫系統平衡。腫瘤細胞表達 PD-L1,與 T 細胞表面抑制免疫反應的 PD-1 結合,抑制 T 細胞。PD-1 藥物就是解除腫瘤免疫抑制,使 T 細胞持續殺傷腫瘤細胞。

PD- 1 抑制劑類藥物,每年使用費用人民幣是 60-90 萬。另外 3 個針對 PD-L1 的抗體藥物,年使用費用也將近 100 萬,非常昂貴。

但是昂貴的藥就一定有效嗎?PD- 1 抑制劑只是針對其中一部分人群有效。它的痛點就在于獲益人群非常低,多種實體瘤,平均下來反應率只有 30%-40%。換句話說,有 60%-70% 的患者對這個藥沒有任何效果。而且有 4%-5% 的患者是有爆發式的增長,這個副作用是蠻強的。哪些患者會從這個藥物中真正獲益,誰才是受益人群?如中國最大的患病人群-肺癌和肝癌的人群,肺癌的反應率不超過 20%,肝癌不超過 16%。100 個人里面,只有 16 個人有效,誰會是這 16% 呢?這是我們亟待腫瘤精準診斷解決的問題,也是 4.0 版癌癥精準診斷主要研究的問題。哪些患者會是 4% 使用之后爆發增長的人群,這個也是要篩查出來的,避免使用該藥物。PD-1 抑制劑藥物 2014 年上市到現在,也有將近 4 年的時間,有一些患者表現出持續有效反應,這是腫瘤免疫藥物的優點。有些患者會持續有效 2 年、3 年、4 年,甚至超過 5 年。誰會是持續有效反應的受益者,這都是我們產業界和科學界亟待需要解決的問題,有強烈的臨床需求和意義。

現在重點介紹一下 4.0 版,創新型企業未來的重點關注的領域:PD-1 抑制劑藥物療效相關因素。目前科學上發現,以下這些因素與藥物反應密切相關:PD-1/PD-L1 的表達、錯配修復缺陷(dMMR)和高度微衛星不穩定性(MSI-H)、浸潤淋巴細胞 TIL 密度及部位、浸潤細胞的細胞組成、TIL 激活狀態 、 腫瘤突變負荷(TMB)/腫瘤新生抗原負荷(TNB)、免疫相關基因表達、腫瘤微環境抑制情況、腸道菌群多樣性及種類與豐度、 HLA 多樣性及突變等。

第一個要重點檢測的:錯配修復缺陷(dMMR)和高度微衛星不穩定性(MSI-H),與 PD-1 藥物的反應率密切相關。藍色的是有錯配修復缺陷患者。有 dMMR/MSI-H 突變癌癥患者,整體緩解率近 50%。可以看到這個藍線就是具備錯配修復缺陷和高度微衛星不穩定的患者反應非常高。如果沒有修復缺陷,沒有高度微衛星不穩定性,反應率就顯著降低。但是有一個問題,只有 10%-20% 的腫瘤患者是有錯配修復缺陷和高度微衛星不穩定性,反過來說有 80%-90% 的患者是不具備這個特性。那是不是這 80%-90% 的人就不能使用 PD-1 抑制劑藥物呢?臨床上不是這樣的,有一些盡管沒有錯配修復缺陷,依然對這個藥物有反應。同時 dMMR/MSI-H 突變癌癥患者,整體緩解率也只有 50%。單一因素尚無法決定 PD-1 抗體藥物使用的準確率。

一系列研究表明,其他一些因素也決定 PD-1 抑制劑藥物是否有反應。其中腫瘤突變負荷(TMB),與免疫治療響應正相關。腫瘤在進化的過程中,會不斷產生突變。突變負荷比例越高,會對藥物反應的可能性就越大。如圖藍色的是高腫瘤突變負荷,比低腫瘤突變負荷的患者生存期顯著延長。一部分患者在 40 個月后穩定下來。持續有效至 80 個月。基因的突變量與藥物治療的反應正相關,這也可以作為一個非常重要的藥物使用標志物。

另外一個潛在因素:腫瘤新生抗原負荷。癌細胞不斷擴增分裂,會產生很多新的突變。新的突變有一部分會形成新生抗原,新生抗原可以激活免疫系統。所以腫瘤新生抗原負荷越高,對這個藥物的反應性就有可能越大。但是,有個概念非常重要,不是每一個突變都會具有免疫原性,絕大部分突變是不具備免疫原性,不能被免疫系統識別的。只有具有免疫原性的,能刺激機體免疫細胞產生應答的這種突變才會有價值。

下一個非常重要的相關因素,就是 PD-1/PD-L1,我剛才介紹藥物作用機理。這個藥物會阻斷 PD-1/PD-L1,是一個抑制劑,是阻斷 PD-1 和 PD-L1 相互作用。所以,如果在腫瘤中沒有 PD-1 和 PD-L1 表達,沒有靶點表達的話,這個藥物不會有什么效果。在腫瘤活檢或病理檢測的時候,一定要測 PD-1 和 PD-L1 表達。但是也不夠,因為各種原因,患者腫瘤中有 PD-1 和 PD-L1 表達或沒有表達的,與藥物有效與否的相關性并不好。所以,一個單因素很難成為 PD-1 抗體藥物唯一的診斷標準。

另外比較有意思的事,我們治療的時候,腸道菌群也參與到整個免疫調節過程當中。紅線是服用了抗生素導致的腸道菌群紊亂的患者,我們看到菌群紊亂之后,對藥物的反應很差。菌群跟藥物的有效性,也發生著很密切的相關性。

另外有一個非常有意思的實驗,就是把病人大便里面提出的菌群移植到老鼠腸道內(包括疾病緩解或未緩解患者的糞菌),再給老鼠 PD-1 藥物,病人對 PD-1 抑制劑藥物有反應的,把菌群移植放到老鼠身上之后,老鼠對 PD-1 藥物也有反應。對藥物沒有反應的病人,糞菌移植到老鼠身上,老鼠對藥物也沒有反應,這是一個非常直接的證據,證明了腸道菌群與藥物的有效性密切相關。并發現治療中獲益的患者體內普遍存在:Faecalibacterium 和 Clostridiales 細菌。也就是告訴我們,我們在使用 PD-1 抑制劑藥物之前,要增加菌群檢測。同時也提醒我們,病人治療過程中,抗生素使用要高度注意,避免造成腸道菌群紊亂,同時要給與益生菌支持。

剛才講了很多生物學的內容,我們在臨床和創新企業做研發方向戰略討論時,一定要有數據支持和了解生物學原理,再去判斷下一步的診斷和產品開發。

還有 HLA(人類淋巴細胞抗原)多樣性,多樣性高和多樣性低,患者總體存活率顯著區別。HLA 多樣性高且突變多,與多樣性低且突變少的患者的總體存活率顯著差異。HLA 基因多樣性影響免疫檢查點抑制劑治療效果。

剛才講了很多,但還不止這些,還有很多因素,不是任何一個單因素就能準確預測 PD-1 抑制劑藥物是否有效,或者持續有效,還有很多新的因素都需要不斷考慮進去。多因素綜合判讀是未來非常重要的研發方向。

這其實也是群體醫學到精準醫學發展的一個必然。我們以前很粗獷,現在我們有手段和技術能力,去把人群細分,看到不同人群對不同藥物的反應。

未來 5-10 年技術預測:精準診斷 5.0 要建立多組學全息診療方案

剛才講到了腫瘤的背景和腫瘤癌癥精準診斷 3.0,現在正在臨床推廣的,以及腫瘤癌癥精準診斷 4.0(我們正在研發的)。未來 5-10 年,潛在的一些診斷技術,腫瘤癌癥精準診斷 5.0 會是一個什么方向呢?

應該是一個多組學精準的綜合診斷,我們姑且把它命名為 5.0 版,整個癌癥診斷的技術迭代非常快,有可能 3-5 年內就可以看到多組學全息腫瘤診斷的臨床普及和推廣。這個趨勢也是符合精準醫學發展路徑的。精準醫學是要整合各種參數,使新疾病分類法植根在內在的生物機制中,建立在信息共享系統上的疾病知識網絡及新分類方法,整合難以用傳統分子生物學術語描述的重要信息(如社會環境因素等等)。是構建生物醫學研究的知識網絡和新的疾病分類方法,是精準醫學核心的部分。

為什么腫瘤診斷一定要走到 5.0 呢?是因為這個腫瘤自身的生物學特性。腫瘤是高度復雜的疾病:第一,高度的異質性。第二,高度的腫瘤微環境抑制。我從生物學的角度先給大家解釋一下,了解了腫瘤自身的生物學特性和進化特點,你再做產品研發時,才會有的放矢。

腫瘤具有高度空間異質性,從基因組學角度,這是科學院基因組所吳忠儀、呂雪梅教授團隊做的非常有意義的一個研究工作。從肝癌患者的 1 個 3cm 的腫瘤組織,蜂巢式取樣 300 個組織塊進行 2000 X 基因組測序分析。直徑 3cm 腫瘤攜帶了上億個基因編碼區突變。遺傳多樣性分布在 10 億甚至更多的腫瘤細胞群體中。不同突變的腫瘤克隆,最小的有 100、200 個細胞,最多的有上億個細胞。

高度時間異質性(基因組學)

100 名 NSCLC 非小細胞肺癌患者。不同疾病階段,外顯子深度測序結果顯示:進化早期,基因突變/擴增發生在克隆水平,屬于驅動基因,像 BRAF、KRAS、EGFR 基因,與 NSCLC 的形成有關。隨著時間的延長到進化晚期,可以看到突變發生了顯著的改變。75% 腫瘤出現了亞克隆水平各種變異,變異位于腫瘤不同區域。不是最早出現的那種變異了。

轉錄組層面又是不同的,5 個腦膠質瘤患者的總計 430 個腫瘤細胞進行單細胞測序。5 個患者的 mRNA 表達模式完全不同。即使同一個患者,他單細胞之間的差異性也非常大,高度的異質性。一個患者自身腫瘤的異質性很強,同時腦膠質瘤 5 個患者之間有著高度的異質性。

代謝組學,癌癥的?存與代謝通路改變密切相關,可以看到由于代謝遷移,生存期完全不同。蛋白組學也顯示不同的腫瘤,蛋白表達差異大,且與生存密切相關。

我們自己的數據,何有文教授我們團隊自己的數據,測了 400 個腦膠質瘤患者的全基因組抗原表達,患者之間差異非常大,同樣都是腦膠質瘤,抗原表達差異非常大。但是,也有一定的傾向性,有可能作為候選的高頻免疫抗原。

這個結果也是發表在《自然》上的,可以看到原發和復發的腦腫瘤基因變異有很大不同。紅色是原發的腦膠質瘤組織,把它取出來之后,進行測序的突變;藍色的是這個病人過一段時間很快復發,復發之后再進行基因測序;黃色的是這兩次測序共有的突變。原發的和復發的,大家可以看到,第一個患者只有 8% 的共有突變;第二個患者原發腫瘤和復發腫瘤突變只有 1% 是共有的。第三個是 1.5%。高度的異質性,就是在不同的時間點上,同樣一個病人,疾病已經發生了天翻地覆的變化。

3.0 版的靶向藥物,現在正在研發的和上市的有 200 多個。靶向藥物只是針對一類特定的基因突變,它只是針對一類特定的腫瘤群體。

腫瘤細胞群體中,大家可以看到,存在著抗性突變的概率非常高。靶向藥物只能殺滅其中一部分的克隆,很快就會耐藥,這個過程是必然的,這個與我們臨床觀察到的是一致的,我們所有的靶向藥物都會耐藥。盡管我們的藥物很貴,6 個月、8 個月、12 個月后,都會耐藥,它只能控制其中一部分克隆。

而且還存在一個關鍵問題,吳仲義教授團隊和呂雪梅教授團隊根據數據分析,主要克隆被殺死和抑制之后,會助長抗性克隆的膨脹和發展,主要克隆在克隆競爭的過程中(腫瘤生長的環境很惡劣,克隆之間會發生生存競爭),主要克隆會抑制那些其它克隆的生長,當主要克隆被殺傷之后,其它克隆會無序成長,甚至發生爆炸式增長。在臨床觀察中有一部分患者,靶向藥物耐藥之后,腫瘤爆發式增長一致。

剛才看到所有的都是從生物學角度看腫瘤。腫瘤里面不光只有腫瘤細胞,還有免疫細胞,我們叫做腫瘤浸潤的淋巴細胞。我們看看腫瘤浸潤 T 細胞,這是很重要的一類細胞 T 細胞的異質性。在腫瘤發生早期,浸潤的免疫細胞密度會比較大、數量比較多、成分也比較復雜;晚期浸潤程度比較差。T 細胞是腫瘤免疫反應最主要的效應細胞,如果不能進入到實體瘤內部,療效不會很好。

浸潤的成分也是不一樣的,因為 T 細胞有很多種不同的亞群,有正調控和負調控的。不同的亞群的數量上,人和人之間、不同腫瘤原發和復發、轉移的都不一樣。浸潤的位置:在腫瘤外周比較多,在中間比較少。腫瘤進入快速生長的時候,腫瘤中間是低氧、供血不足的,免疫細胞會很快死掉,或者是處于一個非激活的狀態。這是腫瘤浸潤免疫 T 細胞在腫瘤中的異質性。

再來看一下膠質母細胞瘤的示意圖,黃色代表腫瘤細胞,在很早期就已經發生了腫瘤細胞的轉移。給我們一個提示,在精準診斷的時候,要觀測不同的空間定位,很重要。以前我們太粗放了。CT 或者是其他影像學的幫助下,能看到都是大的克隆。但是對于少量細胞甚至單細胞,我們很難捕捉到。即使捕捉到,我們通過傳統的方法,放療的方法、手術的方法也沒有辦法根除,這些細胞很快就會快速增長起來。

剛才說了好多有挑戰的事情,都是腫瘤在體內不斷進化的過程中,形成了高度異質性,包括時間異質性、空間異質性。

下面講講微環境的抑制。腫瘤里面不光只有腫瘤細胞,里面的成分還是蠻復雜的。除了腫瘤細胞之外,還有浸潤的淋巴細胞,還有基質細胞,還有這些細胞產生的大量細胞因子、趨化因子等,不斷傳遞細胞和細胞之間的信息。

T 細胞為例,T 細胞表達了大量的調控因子,有激活和抑制的分子,我們剛才介紹的 PD-1/PD-L1 的藥物就是其中一對分子。還有很多,這些都是它的調控因子。僅在 T 細胞里面就這么多,很復雜。

腫瘤微環境里,是高度免疫抑制的,也是高度復雜的。當腫瘤細胞死亡后,它會有大量的免疫抑制分子釋放到微環境中。圖里不同顏色代表不同的抑制性分子。舉其中一個例子,COX-1/2 和 PGE2,一旦在腫瘤微環境里高表達,就會引起一系列細胞因子的產生,刺激腫瘤細胞快速增長。如果對 COX1/2 進行檢測,如果高表達,會有相應的治療辦法。COX1/2 是有藥物的,非特異性的 COX-1/2 可以用阿司匹林,特異性的 COX-2 可用西樂葆。

腫瘤微環境抑制進展有很多,就不細說了,剛才只是給大家看了一個示意圖。

腫瘤生態環境形成全新的、復雜的機體組織。腫瘤具有獨特的物質基礎和細胞組成,它這里面細胞的成分非常復雜,有自己獨特的結構組織,它是一個超級的生命體,具有遺傳性、可變性。隨著時間,不斷的演進、變化,有強大的可塑性,當有外界藥物選擇性壓力的情況下,有非常強大的可塑性。

針對這樣一個超級組織,我們的 1.0-4.0 版本,精準診斷,有很多不足的地方。對實體瘤的內部,剛才提到了,那么多的細胞和細胞亞群的組成,它的比例是什么樣的?它的功能狀態是什么樣的?空間結構?細胞和細胞亞群空間定位是什么樣?我們截止到目前,我們所有的醫院,不管是中國的醫院,還是國外的,都是一樣的,對它還知之甚少。我們的研究還局限在只是針對腫瘤細胞,還缺少對大量腫瘤細胞微環境內其他細胞群體、亞群、活性等,特別是空間位置關系的關注。

由于技術局限性,我們在做低緯度的觀察。這個觀察其實很模糊,看不清楚,是有技術限制的。假設這是一個腫瘤組織,我們可以很清晰的看到高緯度、多維度圖譜的時候,可以很清晰的解析它的空間位置關系,它的組成成分,知己知彼,制定我們的治療策略和作戰方案,整個腫瘤治療就與現在截然不同了。

要從多維度去觀察腫瘤,分子、通路、蛋白、細胞、細胞間相互作用、位置關系、組織、組織微環境,多角度看腫瘤組織生態系統---從分子到表型。

剛才談到的腫瘤特性,雖然很復雜,異質性非常高,腫瘤微環境高度抑制,客觀上也提供一個機會,提供了創新型企業研發和發展的空間。在未來 5-10 年,在這個領域會有大量的新技術產生。如果這些新技術很好應用到腫瘤臨床當中,就會帶來企業發展的機會。

圍繞著剛才提到腫瘤特性和治療難點,能在低緯度進行細胞類型解析,細胞亞群分析,細胞和細胞克隆的鑒定,以及多組學對整個生態系統的分析。在高緯度上進行細胞和細胞克隆空間關系的圖譜解析,還有腫瘤動態關系分析。如果能夠提供這些分析的方法,我相信在未來的發展中都會有新的機會出來,有新的創新型公司產生。

對我們未來有幫助的,值得關注的幾個技術方向。

1、單細胞多組學測序及分析技術(transcriptomic,genomic,epigenomic,proteomic)。

2、質譜流式及成像質譜技術(mass cytometry)。可以原位解析細胞空間關系,我們現在所有的檢測都是提供組織之后,把它打碎掉進行測試,現在質譜系列技術可以原位解析。

3、多重原位分析(Multiplex in situ analysis)及其他空間計算技術。會引入一些計算,數學分析的技術,保證原位的信息可以分析。

4、細胞系譜測定(Cell lineage determination)。

5、AI 人工智能。

多組學腫瘤診斷時,大量數據需要闡釋。會有基因組、蛋白質組、表觀組、暴露組等一系列的組群數據,包括成像出來的表型數據,需要人工智能、機器學習去幫助人類進行多組學數據的診斷和分析。這些領域在未來 5-10 年,相信都會有非常大的進步,絕不僅僅是測序。

基于整合的多組學精準癌癥分析,會用到一系列的多組學技術支持,暴露組、基因組、轉錄組、表觀組、微生物組、代謝組、臨床信息,包括微生物學的信息,是一個多尺度、多組學的整合分析。未來成功的診斷公司,應該是一個整合的精準分析公司。

患者在未來能夠體驗到哪些改善呢?多技術整合分析,現在我們醫院也在去中心化,在碎片化。但是帶來很多不便,在未來患者一站式的監控腫瘤免疫微環境,系統進行多組學全息檢測。一次提供樣品,一站式的全部做掉。從 DNA、RNA、蛋白質、單細胞、多細胞,進行一站式的檢測,達到全息多組學整合分析。等待時間不會太長,已經有公司在起步做了。

對病人也是全流程的管理,高度精準的全流程監控。從風險預警、腫瘤遺傳檢測,到早期腫瘤的篩查,到腫瘤的精準診斷,到用藥指導、治療指導,包括后面的療效檢測、復發檢測,都是全流程的。

90% 以上腫瘤患者都是實體腫瘤,實體腫瘤還是比較難治的。我們希望所有的科學家和臨床學家一起努力,能夠做到將早期腫瘤治愈,中期控制復發,晚期能夠延長生存期,提高生存質量,甚至有一部分晚期患者,能夠持續生存下去,這也是我們的愿景。

未來不遠,我們要有更強大的技術去支持。我們相信在針對腫瘤這種高度復雜的疾病,我們未來是可期的。謝謝大家!

現場問答

陳琛:謝謝栗老師精彩的分享,的確像栗老師所說,腫瘤的精準診斷到現在確實在經歷著一個跨時代的發展,這個跨時代的發展,肯定會為我們未來腫瘤的預防、治療,甚至康復都會產生一個巨大的影響。

那么,剛才我這邊也收集到很多朋友線上線下關于這一塊的疑問,有些問題其實非常有代表性,有些問題非常有思考性的深度,我在這里做了一個匯總,也跟大家進行一下分享,和栗老師進行一下交流,有幾個問題想問一下栗老師。

第一,您剛才在幻燈片中也提到了,說腸道微生物,或者是腸道微生態,對人體不光是影響消化系統這么簡單,也有很多關于腦腸軸或者是第二腸腦這些理論也已經出來了。

在腫瘤治療這一塊,腸道微生物是一個什么樣的角色,是一個監測性的指標,還是說會做一個輔助治療的靶點,還是怎么樣?它可以從中發揮作用,想聽一下您的建議。

栗世鈾:陳琛提這個問題其實挺好的,我們現在的研究是基于相關性研究,我們發現 PD-1 抑制劑藥物,我們叫檢查點抑制劑,這個藥物響應和腸道菌群密切相關。具體是如何通過菌群調節機體對 PD-1 產生反應,這個機理我們現在還不清楚,它是一個相關性的研究。其中特定的一部分菌群,比如這兩個菌,在病人的腸道中如果存在,藥物反應性會比較好。但是并不是所有的菌都是這樣的,看紅的這部分,這部分細菌在腸道中要是存在的話,病人對藥物的相應不好。就是說菌群的種類和藥物反應密切相關。

在用藥時,對于這些有益的菌群要保護它。同時,因為抗生素對腸道菌群有調整作用,所以抗生素的使用要高度小心,還是有一定的指導意義的。

陳琛:栗老師,剛才您提到菌群分類應用,現在一般大眾可以看到很多益生菌,或者一些乳酸菌這種,大家知道的這些菌群,這些菌群在不在您剛才說的藍顏色里呢?現在有沒有研究發現……

栗世鈾:科學研究,比如這一個菌群是有益,我們就會通過各種渠道,或者通過病人自身的糞便,把這個有益的糞菌移植進病人腸道,灌腸等方式。剛才你提到的益生菌,會有一定的幫助。

陳琛:這是一個問題,就是關于腸道菌群的。

另外,也有很多朋友在問,剛才您提到了一個腫瘤的微生態、微環境概念,現在我們很多的藥物要么是瞄準怎么殺傷腫瘤,怎么更精準,或者是增強我們的 T 細胞免疫細胞的功能。那么,有沒有一些藥物已經考慮到我怎么樣來改善腫瘤的微生態,或者是抑制它的微生態環境,讓腫瘤的生存環境更惡劣,這樣腫瘤的生存、增值會下降?

栗世鈾:我們提到的 PD-1 抑制劑藥物,這個藥解決的就是腫瘤微環境中的 T 細胞和腫瘤細胞的關系,調節它們的關系,使 T 細胞恢復活性,持續殺傷腫瘤。

還有 CTLA4 靶點的藥物,也是調節 T 細胞的活性的,今天我們基于 T 細胞功能,已經上市了兩類藥物。還有是剛才提到的阿司匹林,都會調節腫瘤微環境。另外像我們實驗室團隊也在做腺苷的調節劑,因為一旦腫瘤細胞被殺死之后,高濃度的腺苷對免疫細胞高度抑制,促進腫瘤細胞生長和增殖,這些微環境調節的靶點和藥物都需要去關注。

腫瘤絕不是靶向藥一種治療可以解決的,需要高度關注腫瘤微環境的變化,要把免疫抑制解除掉,才可以保證免疫細胞持續的殺傷作用。

還有一個理念,這個也是我們團隊何有文老師一直在推動的,就是靶向藥和化療藥物的使用,一定要注意方法。要在適當的時間節點和劑量使用,圍繞著腫瘤免疫的理念去使用現有的藥物。

陳琛:栗老師,剛才您講的其實還有一個問題,想請教一下,無論是中途死亡,釋放出來的因子,我們現在可不可能在醫學方面,或者某些技術領域,通過一些指標來進行監測呢?當某些含量略高,或者有一個改變時,在治療這方面需不需要進行一個調整(比如說某些腫瘤,或者某些靶向藥)。

栗世鈾:我們市場上能看到的 CFDA 批準的檢測方式,主要是檢測腫瘤突變。這個技術在不斷的成熟過程中,會很快普及。預計在未來很短的時間,就會在腫瘤醫院、三甲醫院推廣應用。當然還不夠,剛才提到的問題不只是 DNA 的問題,還有大量的免疫抑制性因子被釋放出來,這些也需要監測。檢測免疫相關的因子和免疫細胞功能狀態,這也是未來一個非常重要的點。

陳琛:栗老師,關于 AI 這塊,目前來說我們可以說進入到大數據時代,大家都在運用數據去治療,或者說去看用戶的一些行為。那么,在腫瘤這一塊,大數據的應用在哪個方向?

栗世鈾:中國醫生比較辛苦,沒有時間去學習如何分析組學原始數據。他要看實驗室科學家給的結論或建議,你直接告訴他能不能用某種藥物就好,這種方式醫生的接受度會很高。給醫院提供精準診斷的時候,都要給一個非常有價值、非常清晰的臨床應用指導。

我們在有很多伙伴在做基因檢測分析,他們會給醫院提供這么厚或者更厚,或者一皮袋的檢測報告,這個都不是很好的方式,要非常清晰,幾句話,甚至一句話,非常清晰的告訴他要怎么做,要很直接很清晰的告訴他結論。AI 在這方面會有很大的應用場景。

陳琛:栗老師,最后一個提問的問題,就是剛才提到了基因編輯技術,類似于 CRISP-Cas9 技術,他們現在腫瘤靶向藥物,或者在前期篩查時,是不是已經開始在臨床上應用了呢?

栗世鈾:CRISP 技術在臨床上還沒有應用,但是臨床科學研究是有的。針對基因工程改造的免疫細胞,2017 年 8 月份上市了第一個藥物,諾華制藥的 CAR-T,大家都知道,就是在 T 細胞上做基因工程改造后,再讓他識別腫瘤細胞。這是一個很好的基因工程和細胞工程結合的范例,已經被批準了,中國也在做很多這方面的改造研究。基因工程的方法很多,不局限于 CRISP 技術。基因工程改造的細胞國家把它列為藥物進行監管,這是很重要的研究方向。

藥物形態從小分子,應該是 100 多年前的化學工業開始的時代,出現了工業化的小分子藥物進入到臨床;到 80 年代大分子藥物,是蛋白質工程推動了抗體類藥物發展。到 2017 年末,人類第一個基因工程改造細胞制劑上市,大家可以看到技術推動了新的藥品形態不斷出現。

嘉賓互動

陳琛:謝謝栗老師的分享,相信大家跟我一樣,聽完老師的分享之后,獲益匪淺,然后也有很多問題想請教一下栗老師。

下面,我們進入今天最后一個環節,也是一個非常重要的環節,就是嘉賓互動環節,大家有基因檢測或者腫瘤相關的問題,都可以請教老師,老師會根據他的經驗給大家做一些分享,現在有問題的同學可以舉手。

<Q&A>

學員:栗老師剛剛講到 5 代,您提到 10 年內會有比較大的突破,為什么有這樣一個預期呢?技術在中間會有比較大的進步嗎?

栗世鈾:技術迭代非常快。

學員:主要是哪些?

栗世鈾:其實不只 5.0,我這里只是用比較方便理解的方式去說,會有 6.0、7.0,人類的認知會不斷的發展。5-10 年的概念呢,只能預測這樣,因為 10 年以后的,目前沒有數據支持更遠的預測。

說到 5-10 年這個領域,其實我們對腫瘤的認識,已經從很多年前比較粗獷的層面,到現在聚焦的兩個方面。這兩個方面突破了,腫瘤的診治將會有本質性改變。大量研究未來都會圍繞這兩方面。

基于細胞功能改造,基于免疫微環境調節,可以聚焦在這些領域去做。5-10 年內,預期會有第二個、第三個、第四個類似于 PD-1 的免疫調節藥物出現,包括聯合應用。對于微環境的調節會有很長足的進步,我們會把實體腫瘤藥物反應率 20%,擴大到 30%、40%,或者更高。這個是可以預期的,在 5-10 年內可以實現的。

技術手段,臨床就是診斷+治療。剛才說治療都蠻多了,抗體藥物、細胞藥物等發展可預期。至于診斷,除了組學技術之外,基于腫瘤復雜空間結構的解析,利用計算機和數據處理能力,解析多細胞、細胞亞群空間定位的技術都是在普及階段。剛才我提到這幾個技術,綜合和整合就可以解析復雜的高緯度圖譜,我們是可以看到和預期到的。這一點上還是可以非常肯定的。5-10 年內腫瘤多維度的圖譜會一張一張不斷解析出來。

不僅是腫瘤細胞,扎克伯格也做了一件事情,叫單細胞圖譜計劃。他投了 30 億美金做單細胞圖譜的解析,都是屬于高分辨多維度的圖譜解析。科學界正在往這些方向去努力。

學員:那是不是可以理解為現有技術基礎是存在的,下面就是您說的長期在實驗室,或者是落地的過程。

栗世鈾:是的。

學員:我還有一個問題,就是您提到反應率低的問題,這個反應率中間主要是涉及到什么問題,除了您講的這些要用技術攻克它,您覺得在哪方面是目前醫療或者是未來醫療最需要的一種技術?

栗世鈾:這個問題非常難回答,全世界的科學家,包括 PD-1 的發明人陳列平教授都在努力去尋找,為什么有一些腫瘤患者會有很好的反應,有一些沒效。PD-1、PD-L1 藥物分子不能直接結合靶點,或免疫細胞如果在腫瘤中沒有浸潤,誰來殺傷腫瘤呢。還有其他相關性的因素。這幾年隨著臨床病人使用藥物數量不斷的增加,科學上還會有更多的發現。

我相信從 20% 到 30%、40%、50%,反應率會不斷的增長。反應的時間也是,現在兩年的有效率很低。PD-1 并不是能把所有腫瘤根治的藥物,只是一部分人群會持續受益,很小的一部分,要想辦法擴大受益人群。

學員:未來人工智能、大數據的應用,從 DNA 形態,從細胞數據,血液數據,包括內部結構的數據,非常多的變化,包括不同患者之間的數據都是不同的。那怎么利用現在大數據的檢測技術進展,和數據分析技術,怎么利用這些技術來精準摸清它的結構,提供一個更精準的解決方案呢?

栗世鈾:這需要咱們一起去研究的,這是 5.0 版的研究范疇。我們有很多挑戰,要想匯聚剛才看到那張高維度清晰的圖,這一定是需要大數據,需要人工智能,需要基因組學、多組學技術去整合分析,才能畫得出來這張圖。

學員:大數據背后的機理是什么呢?挖掘背后的數據,就是這個數據背后隱藏的信息,為治療提供一些新的入口,這是技能方面的東西。

栗世鈾:我打斷一下,第一步是這樣理解的,要畫一個腫瘤空間高緯度圖譜,這個是要做的。你問的是后面第二步,高緯度圖譜畫好后,如何解釋生物學意義和機理,這是更復雜的工作,這個需要更長時間去研究。

學員:我覺得如果有數據的分析,包括檢測技術的分析,會加快速度的。

栗世鈾:一定會加快的。馬上就能應用到人工智能、大數據、圖像識別這一塊了,在高維度的病理圖譜的解析當中,也會應用到。我也在想有沒有機會一起跟計算專家,或者圖形識別專家一起合作,開發腫瘤的智能檢測體系。傳統病理只能染 4-6 標記物,最多不會超過 10 個。這么復雜的一個腫瘤,大家剛才看到,我只能染 10 個標志物,還遠遠不夠。

5.0 版會提供非常詳細的高緯度圖譜。這個圖譜,人眼是沒有辦法識別的,這一定要機器來幫助做分析的。

學員:剛才介紹了很多非常專業的,包括腫瘤的診斷,包括治療。但是從我個人角度上來看的話,其實老百姓比較感興趣,我如何避免腫瘤這件事情在我身上,或者在我家人身上的出現。那我第一個問題,基于大數據來說,什么年齡段是腫瘤的高發期?第二個問題,什么樣的人群更容易發生腫瘤?第三個問題,怎么樣有一些合理的建議避免腫瘤發生?

栗世鈾:這應該是臨床醫生幫你做的事情,抱歉,我可能回答就很不專業了。什么樣的人群會高發,第二個問題是什么?

學員:什么年齡段。

栗世鈾:這個下面可以去看一看、查一查。

學員:有沒有一些建議,我們應該怎么樣避免這件事情?

栗世鈾:腫瘤發病機理還是有一些爭議的,從科學的角度。它是不斷進化來的疾病。有幾種假說,其中有一種要做免疫編輯假說。正常人每個細胞都要新陳代謝,就會復制 DNA,但是 DNA 復制的過程,可能會受到誘變,復制過程中出錯,自身有一套 DNA 損傷修復機制,但是這個修復機制不是完美的,修復過程中也會有一些缺陷,造成突變,突變累積到一定程度,就會產生腫瘤。突變的過程當中,又會有一部分突變具有免疫原性,被免疫系統識別,你自身免疫系統會把它殺死掉的,就不會發生腫瘤。這是個腫瘤-免疫的平衡,一旦失衡,而且是實體瘤內部存在高度免疫抑制,這個腫瘤就會快速的生長。

具體提供不了建議說吃什么東西可以防癌,或者什么樣的生活習慣防癌,目前的誘發因素都是相關性研究。

學員:謝謝。

學員:靶向藥原理是什么,還是說它也是化療藥?

栗世鈾:這個問題挺好的,靶向藥的原理也是直接殺傷腫瘤細胞,原則上也是特定腫瘤細胞群體的化療藥。

學員:另外還有一個問題,目前咱們在國內醫院使用的基因技術,有沒有能納入醫保的可能?

栗世鈾:這需要保險公司,或者是醫保辦來回答的問題。哪些應該劃入,哪些不應該劃入,我相信會越來越多的。因為已經基本上是常規的診斷了,有些靶向藥醫保是可以報銷了。

學員:前段時間有一篇文章說腫瘤發生的時候,不應該去做手術,因為動了手術之后,會造成癌細胞的增長,不知道這個是不是靠譜的一個說法?造成增長的原因在哪兒?

栗世鈾:現在腫瘤有手術、放化療、有靶向藥物治療、免疫治療,都有嚴格的適應癥。如果適合手術的適應癥,還是應該去手術的。

學員:那是怎么能發這樣的文章呢?

栗世鈾:我不知道,生物學每天上千篇的文章在發表,這些都不是定論的,都是一家之言。我覺得還是要嚴格按照適應癥去做,如果是適合手術的,降低腫瘤負荷還是正確的一個選擇。

學員:那豈不是也是因為造成突變的角度來看免疫,反而沒有把癌細胞殺死,造成擴散了?

栗世鈾:不是,剛才說到的部分靶向藥和化療藥殺死腫瘤細胞之后,腫瘤細胞釋放抗原,會激活全身免疫反應,會進一步殺傷腫瘤細胞。我理解你剛才是理解反了。

學員:如果得了癌癥,現在有一種流傳,比如說去看中醫,感覺是挺偽科學的,這種您怎么看?

栗世鈾:因為這個疾病的確是很麻煩的一個病,大家患病的時候的心情是可以理解的。但是也有很簡單識別的方法,如果他說就是神藥百分之百治愈,而且是晚期,那就是不正確的。中醫我還沒有看到大樣本的數據,說它能像 PD-1 這種有效的,還是要看數據的。如果沒有數據,口口相傳的,都是個案,要高度謹慎。

學員:我問一個比較有爭議的問題,有一個關于產學研這樣的關系,大家都是比較關注的。醫生們只需要提供結論就可以了,那您覺得目前在產學研之間有什么問題嗎?在你們自己做研究,然后跟醫院結合過程中有沒有什么問題?

栗世鈾:這個問題挺好的,這是中國的現狀。醫院是沒有能力做研發的。中國診斷生物技術研發都是在創業公司和科研院所里,但是這個涉及到很多限定,因為各種不協調,中間那個結合會有很多的問題。

學員:創業者現在在這種大背景中,精準醫療下是不是能有更好的發展機會?

栗世鈾:你說的太對了,剛才我們從腫瘤到自身的特點和難點,去給創業者一些建議,已經走到這里了,大家看到我們要進行 4.0、5.0 的技術研發,給大家一個提示,中國整個基因這一塊的創業,走到現在,你的產品、精準診斷技術需要解決臨床實際的問題。

剛才提到這個方向,你如果能真正提供給臨床醫生,解決他的痛點、問題,比如能告訴他這些細胞類型是什么,空間定位是什么,這會是未來直接指導藥物使用的信息。

舉個例子,稍微說的細一點,細胞類型,腫瘤里面,到底有沒有浸潤的 T 細胞,如果沒有的話,你想辦法做局部放療,或者是做靶向藥治療,讓免疫細胞浸潤,再給 PD-1 抑制劑聯合應用,才會有效。

這些精準診斷技術,可以幫助臨床醫生,這樣的技術一定會有價值,在臨床推廣的時候,整個公司的價值才能出來。

學員:我問最后一個問題,目前來說,我們的體制或者政策,和醫院的那種關系,能支持創業者進入嗎?您覺得在這個領域,有多大的市場?

栗世鈾:只要能解決臨床需求的痛點問題,真正使患者受益的方法,我相信都能進去醫院。

學員:有多大的市場呢?

栗世鈾:這是一個數學的問題,中國有 1450 萬腫瘤患者,接近總人口 1% 的人群是腫瘤患者,用 1450 萬乘以每年的用藥量或價格,你可以算一下這是一個多大的市場,這就是這個藥物使用最高峰值。如果的實際滲透率有 10% 的人能負擔得起,假設 10% 的人都需要每一個技術去檢測要不要使用這個藥,那你算一下這個市場有多大?我只是說了一個例子。

學員:謝謝。

學員:栗老師,我有兩個小問題:

問題一:剛剛也有朋友提到,如果它能消費的話,您覺得大眾現在有沒有必要做基因檢測,來知道自己患癌癥的可能性?

目前市面上基因檢測,檢測出來的往往都是非常淺的,包括有一些噱頭,其實我們覺得這種是很好玩,但是并沒有把基因檢測真正的技術和價值發揮出來。如果基因檢測真的能預防或者告訴他有沒有腫瘤,您覺得這種應不應該去做呢?

栗世鈾:如果是比較成熟的技術應該去做,消費級別的可做可不做。還有一些是基于驅動基因,是值得去做的。我給你建議一定要去有資質的,比較正規的公司去做。

學員:明白,因為大家現在,其實普通民眾在健康領域,談癌色變,大家都會很緊張這個東西。但是其實沒有一個很好的渠道要怎么去預防,或者要怎么去知曉這個東西。如果說基因檢測能夠提前 20 年或者是提前 50 年告訴你,可能會患這個東西。這個人可能得乳腺癌,就把它提前切掉。這個形式和邏輯,我覺得還蠻值得推廣的。

栗世鈾:目前為止,我們最大的挑戰是怎么治療它,這是一個難點。我們沒有對應的治療手段,是很尷尬的。還有一個數據,肺癌中國發病率最高,早診肺癌之后,一期、二期肺癌手術切除之后,5 年就會復發。你知道這個復發率有多高嗎?

學員:70%、80%。

栗世鈾:68% 左右。所以,更尷尬的是治療這個領域。

學員:如果治療比較好的話,復發率不會這么高。

栗世鈾:這是中國具體的數據,一期、二期的肺癌切除之后,5 年復發率 60% 多。

學員:我還有第二個問題,您其實有提到患者可以一體化去檢測,您覺得這種一體化的檢測在目前世界上來看的話,哪一種力量推動它實現?是社會力量,還是醫院力量,還是國家行政力量?

栗世鈾:肯定不是最后一個。

學員:對,剛剛這位同學也提到說創業公司把這個研發出來再推到醫院,但是我覺得整個投入成本太高了,其實很少有企業有這么深厚的資本去做這件事情。那如果國家有東西去支持,那社會力量去做的話,其實社會力量目前在中國看的話,其實也沒有一個很好的組織、機構,或者有推動這件事情。

栗世鈾:我覺得今天跟大家的溝通,因為在極客公園,也就談創業、談研發方向,這是最重要的一個力量。政府主導的,這件事是很難做的。

學員:反而有一些數據的問題,有些公開的。

栗世鈾:這談到另外一個問題了,多組學數據怎么融合、數據共享問題,這是需要政府或者是一個機構出面推動的,這是現在最大的痛點。這個今天咱們也不討論,不在咱們的討論范圍之內。

學員:現在也有說中國和美國患癌癥的 5 年的存活期有巨大差異,這個數據到底準不準?或者說為什么造成的生存期差異?

栗世鈾:這個現象是存在的。為什么呢?有很多原因,其實最主要的一個原因,從治療角度來說,因為今天很多講的是診斷和治療,從治療的角度來說,我們的治療的確是有很大的提升和改進空間。

學員:比如說剛才說的那個數據,是不是意味著同樣的肺癌,在美國可能做完手術之后,每年的發病率不會達到 68% 這么高?

栗世鈾:應該是綜合的,剛才這位老師提到過綜合診療。現在整個腫瘤治療的模式,我的合作伙伴何有文教授在中國各種機構、各種場合也在積極呼吁這件事。所以中國的腫瘤治療模式必須改進。

學員:比較粗暴。

栗世鈾:醫生之間都沒有溝通,外科、放療科、內科醫生,醫學上叫的 MDT,各科醫生會診,多學科討論確定治療策略,什么時候應該手術,什么時候應該放療,不同的階段采取不同的策略,只要把這一點做好了,生存期就會有一個很大的提高。

學員:這個是誰來主導?

栗世鈾:美國像 MD 安德森醫院會有一個主治醫生去幫助你協調所有的醫療事情,組織多學科會診(MDT),會找放療醫生,化療醫生,不一定都是大牌專家,主要是各自學科領域的人員,坐在一起,制訂一個切實可行的方案。我們現在是患者和家屬,自己來決定,自己去協調找某個大夫,這個模式是有很大的弊病。

學員:我們現在有沒有一個第三方平臺或者是有一些其他的業務做這部分?

栗世鈾:有一些做海外醫療的機構在做這個嘗試,不僅是用海外的某一種上市藥物,它會幫助你去海外會診,幫助你去協調哪些科室的醫生給你會診,會有這種模式,這個模式具體的價格我不是特別了解。

陳琛:感謝栗老師的分享,特別感謝各位來賓參與到我們阿里健康和極客公園的分享活動,今天的分享會就到此結束,也希望下次的分享會繼續看到大家,謝謝大家!

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